Nella primavera 2006 lascia la RAI firmando l’esclusiva per Mediaset ed è tornata su Italia 1 dove ha condotto con Serena Garitta il varietà Comedy Club, terminato dopo appena una puntata a causa degli scarsi risultati di ascolto . Nell’autunno 2006 ha condotto insieme a Enrico Papi la prima edizione del nuovo reality show di Italia 1 La pupa e il secchione che ha ottenuto ottimi risultati di ascolto dando così nuova visibilità e molta popolarità alla conduttrice.
In radio, dal 2006 al giugno 2011 conduce La superclassifica, programma radiofonico di Radio 101 nel quale illustrava la classifica musicale pubblicata settimanalmente dal noto settimanale TV Sorrisi e canzoni.
Nella stagione 2007/2008, dopo lo slittamento a data da destinarsi della prevista seconda edizione de La pupa e il secchione, ha onorato il contratto che la teneva legata (fino al giugno 2009) in esclusiva con Italia 1 partecipando, insieme a Melita Toniolo, allo show Candid Camera condotto da Ciccio Valenti con buoni risultati negli ascolti, quindi conducendo la puntata pilota (andato in onda il 26 dicembre 2007 con bassi ascolti) del nuovo show Mi raccomando avente per protagonisti alcuni bambini delle elementari chiamati dai loro genitori a compiere delle missioni.
Il 24 aprile 2008 recita, in qualità di guest star, nell’episodio Ma quant’è dura la salita della seconda stagione della fiction di Canale 5 I Cesaroni.
Nel maggio 2009 conduce in prime time su Italia 1 il programma Cupido ottenendo però bassi ascolti;
Nel giugno 2009 firma un contratto quadriennale di esclusiva per Canale 5 per condurre programmi sia nel day-time che in prime-time, ma, per varie circostanze ha condotto solo nel day-time.
Nella stagione 2009/2010 approda al contenitore mattutino Mattino Cinque prodotto dalla testata giornalista Videonews; in un primo momento la Panicucci è stata affiancata nella conduzione dall’allora direttore di Videonews Claudio Brachino, ma il 22 febbraio 2010 subentra a quest’ultimo Paolo Del Debbio (che poi ha lasciato il programma il 22 aprile 2013 a favore di Brachino). Il 16 dicembre 2010 conduce, insieme ad Alfonso Signorini con le inviate Elena Santarelli e Melita Toniolo, in prima serata su Canale 5 la Finale Mediafriends Cup 2010, un trofeo calcistico di beneficenza.
Il 16 gennaio 2011 ha sostituito Barbara d’Urso alla conduzione del rotocalco televisivo della domenica pomeriggio Domenica Cinque, precisamente curando la seconda parte del rotocalco dedicata al varietà e al gossip, mentre la prima parte incentrata soprattutto sulla cronaca è condotta da Claudio Brachino: in seguito a bassi ascolti registrati nella prima parte del rotocalco guidata da Brachino durante l’autunno 2011, Mediaset dal 15 gennaio 2012 ha mandato in onda solo la seconda parte condotta dalla Panicucci, ma anche quest’ultima “versione ridotta” (così veniva chiamata dalla critica) del rotocalco (che veniva registrato il venerdì sera subito dopo la puntata in diretta del venerdì pomeriggio di Pomeriggio Cinque condotto da Barbara d’Urso), si ferma al di sotto degli obiettivi minimi; il rotocalco quindi termina definitivamente (ormai dimezzato nella durata) il 29 aprile 2012, senza una riconferma per la stagione successiva.
Dal giugno 2012 è testimonial dello spot pubblicitario Garnier Ultralift, prodotto da Garnier. Nel febbraio 2013 nasce #UnMinutoConMe la prima social clip di Mediaset, realizzata e ideata dal comico di “Zelig” Ale Baldi che, con l’utilizzo di un iPhone, riprende e racconta sul web la vita della conduttrice a telecamere spente: le clip furono viste da più di cinquantamila utenti e trasmesse con successo in esclusiva per Videomediaset.it fino ad aprile 2013. Nel maggio 2013 la Panicucci crea, insieme a Manuela Ronchi,Find my talent, un portale dedicato agli artisti visibile anche tramite abbonamento: dopo qualche mese questo portale è stato definitivamente chiuso perché non ha avuto successo. Nel giugno 2013, con l’aiuto del suo agente Lucio Presta, la Panicucci ha rinnovato il contratto di esclusiva con Mediaset su modello del precedente, cioè con conduzioni nel day-time e in prime time.
Nella stagione 2013/2014 è affiancata a Mattino Cinque da un nuovo partner, il giornalista Federico Novella; successivamente il tandem Panicucci-Novella è stato confermato anche per le stagioni successive. Attualmente conduce Mattino5 con ascolti altissimi.